[출처] Meissner K, Fa¨ssler M et al. Differential effectiveness of placebo treatments: a systematic review of migraine prophylaxis. JAMA Intern Med. 2013 Nov 25;173(21):1941-51.

[개요] 임상연구에서는 새로운 치료법과 플라시보 치료법을 비교하는 것이 gold standard이며 새로운 치료법의 효과를 평가하고자 할 때 플라시보 대조군은 매우 중요합니다. 이를 통해 특이적 효과와 비특이적 효과(플라시보 효과, 평균으로의 회귀, 질병의 자연 경과 등)를 구분해 내고 환자나 치료자, 평가자 등을 맹검시켜 bias를 줄일 수 있습니다.
그러나 만성통증이나 우울증 같은 인지적, 감정적 요소가 중요한 질환에서는 플라시보가 어떤 방식으로 제공되는지(ex: 동의서 취득 여부, 일상적 진료환경 여부 등)에 따라 플라시보 효과의 차이가 다양하게 나타나기도 합니다.

특히나 복합적 intervention인 침 연구에서는 플라시보 침의 효과가 너무 높아서 진짜 침과의 차이가 나타나지 않으면서 다른 플라시보 치료법보다는 효과가 높은 경우(efficacy paradox)가 발생하기도 합니다.
플라시보 치료법들끼리의 직접적인 비교는 어렵기 때문에 편두통 환자에서 메타분석을 통한 간접적 비교를 시행한 연구가 2013 JAMA에 게재되어 소개하고자 합니다. 이 연구자들은 편두통이라는 질환을 선택한 이유로 유병률이 높고, 경제적인 의미가 있으며 다양한 치료전략이 연구되었고 진단과 평가방법이 비교적 잘 정립되어 있기 때문에 선택했다고 말합니다.

[논문 내용] MEDLINE, EMBASE, CENTRAL, PsychINFO에서 편두통 예방치료를 8주 이상 수행한 무작위배정 플라시보대조군 임상시험을 검색하였습니다. 교차시험설계나 다른 신경학적 질환으로 인한 두통 연구, 약물이 연구 도중에 변경되는 연구, 급성기 이외에 병용요법이 허용된 경우 등은 배제하였으며 메타분석에는 총 79개의 연구 9278명의 참여자가 분석되었습니다. 경구용 플라시보 약을 이용한 연구 35개, 샴침 연구 13개, 샴 Injection 10개, 경구용 플라시보 한약이나 동종요법, 비타민을 이용한 연구 8개, 샴 인지행동치료 8개, 샴 electronic device 3개, 샴 수술법 2개 등이었습니다.

일차 평가변수는 반응자(Responder)의 비율로 두통발작의 빈도가 50% 이상 감소한 경우로 정의했으며 그 데이터를 얻을 수 없는 경우에는 두통일수가 50% 이상 감소하거나, 두통점수가 50% 이상 감소하거나 한 경우로 정의했습니다.

메타분석 결과는 치료군과 위약군 사이의 반응자의 비율로 나타냈으며 층화분석을 시행했습니다. 연속변수의 치료 전후의 차이에 대해서는 SMD(Standardized mean difference, 표준화된 평균차이)를 이용했습니다.
분석 결과, 치료군에서는 반응자의 비율이 0.42(95%CI 0.38~0.45)였으나 플라시보 그룹에서는 0.26(95%CI 0.22~0.30)이었습니다. 플라시보 종류에 따라 층화분석한 결과 반응자 비율이 샴침에서 0.38(95%CI 0.30~0.47)로 가장 높았습니다.(샴수술에서는 0.58, 95%CI 0.37~0.77로 가장 높았지만 샴 수술은 자료 추출이 가능한 대상 연구가 1개 밖에 없었음) 그에 반해 플라시보 약물에서는 반응자의 비율이 0.22(95%CI 0.17~0.28)로 가장 작았습니다.
그 밖의 샴 치료법의 반응자 비율은 0.23~0.27 사이였습니다. 샴수술과 샴침군의 반응자의 비율은 플라시보 약물군과 유의하게 달랐습니다.

다변량회귀분석에서 치료에 대해 반응하는 자의 비율을 예측하는 유일한 변수는 플라시보 치료법의 종류였습니다. 40개의 연구에서 이분형 변수들이 network - meta analysis를 하는데 이용되어 샴침, 플라시보약, 샴 인지행동치료와 그들의 진짜 치료 및 무처치군과 비교를 하였습니다. 네트워크 분석 결과 샴침이 경구용 플라시보 약(Odds ratio 1.88)이나 무처치군보다(Odds ratio 4.57) 효과가 더 컸습니다.

[필진 의견] 메타분석 결과 두통 빈도의 감소는 플라시보 치료법들마다 systema-tically 하게 달랐으며 샴침은 경구용 플라시보 약보다 두통빈도를 효과적으로 감소시킨다는 것을 알 수 있었습니다. 나머지 플라시보 intervention들은 경구용 플라시보 약과 비슷했습니다. 수많은 과거의 연구를 통해 활성요소 없이도 통증을 경감시킬 수 있다는 것을 알아냈으며 플라시보의 context와 meaning이, 플라시보 자체가 어떤 도구에 담기느냐보다 더 중요하다는 것을 알 수 있습니다.

특히 수술이나 침치료 등은 치료의 의식(ritual) 자체가 다르기 때문에 환자의 기대가 더 커지며 환자의 집중도가 높아지는 것이 영향을 미치게 됩니다. 이렇게 샴수술이나 샴침의 효과가 높아지는 것은 contextual한 요인이 많은 부분을 차지하는 것으로 보이며 피부를 뚫는다든가 하는 것이 생리학적 효과를 높일 수도 있습니다. 이렇기 때문에 임상현장에서는 편두통 치료의 많은 부분이 플라시보 효과에 의한 것임을 알아야 하며 거꾸로 임상현장에서는 플라시보 효과를 높이는 것 역시 중요하다고 볼 수 있겠습니다.

한편 논문 본문에는 언급은 되어 있지 않지만 네트워크 분석에 관한 도표(fig 4)에서 샴침이 진짜 경구용 치료 약물과 반응자 비율에서 차이가 나지 않는 것(1.05 95%CI 0.75~1.47)은 흥미로운 점입니다. 탐색적 분석이기 때문에 확정적인 결론을 내릴 수는 없지만, 추후 샴침이 실제 서양의학적 치료 약물과 치료 효과 차이가 어떠한지, 플라시보 치료법들 간의 차이가 어떠한지에 대한 연구도 의미가 있을 것으로 보입니다.

[링크] http://www.ncbi.nlm.nih.gov/ pubmed/24126676

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